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PFS2(奥希替尼耐药后治疗的PFS)达到将近1年(49周)唐街十三妹凡达移民

编辑:衡水热线沧水网 时间:2019-09-23 05:46

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  C797S突变是奥希替尼耐药的一大机制,根据C797S与T790M的结构又分为顺式(cis)、反式(trans)和单突变,其中以顺式突变为多见,目前尚无可靠的治疗方案。临床前研究显示布加替尼联合西妥昔单抗可以C797S顺式突变,本次大会摘要报道了全球首例用该方案治疗成功的案例。

  MET扩增为EGFR靶向耐药的主要原因之一,WCLC共报道3个EGFR-TKI联合MET剂治疗EGFR耐药的研究。

  一肺腺癌患者,EGFR罕见突变(H835L+L833V)和T790M阳性,奥希替尼耐药后出现TP53和mTOR扩增,并且组织病理成鳞状细胞癌。该患者用mTOR剂依维莫司(5mg/天)联合奥希替尼治疗,1个月肿瘤缩小,3个月后复发。

  一项国内研究分析了103例1代TKI耐药后T790M阳性而使用奥希替尼的患者,对患者在奥希替尼耐药前后进行了血液基因检测,其中7例因为出现耐药性突变而排除在外。

  结果显示,26例可评估疗效患者的ORR为23%(其中两例有C797S突变),肿瘤最佳直径变化中位数为-25.7%,包括CDK4扩增(-25.7%,-17.8%)、HER2扩增(-28.6%)及CCNE1合并PIK3CA突变(-28.8%)患者都有效。25例患者评估了HER3表达,都为阳性。

  一项研究回顾性分析了奥希替尼耐药后组织或血液ctDNA的基因检测结果及耐药后治疗效果。共分析了95例奥希替尼耐药的患者,其中18例为一线例为EGFR靶向药耐药后使用奥希替尼,耐药后进行基因检测患者分别为7例和40例。结果发现,70%的患者在奥希替尼耐药后出现EGFR通异常,这些患者都在后线使用奥希替尼,耐药原因包括T790M消失(19例)、C797S突变(9例)、792HLV及A289T各两例,L718Q突变1例。另外,有14%患者出现可靶向治疗的耐药性突变,包括MET扩增(4例,一线及后线例(后线例(后线%患者出现可潜在靶向的耐药性突变,包括非BRAF V600E突变、FGFR1/2、PDGFRA、KRAS、GNAS、PI3KCA及BRCA1/2。

  对于EGFR突变的患者,由于不良反应大及低效而一直不推荐用PD1/PDL1免疫治疗,不过本次WCLC公布了国内君实PD1特瑞普利单抗联合化疗治疗EGFR靶向耐药的研究结果,展现了不错的成绩。

  一晚期肺腺癌患者,EGFR19del及T790M阳性,在奥希替尼治疗进展时出现BRAF V6000E突变,于是使用奥希替尼80mg qd联合威罗非尼(vemurafenib)960mg bid治疗,出现3级心悸和,威罗非尼减量后AE明显减小。治疗三个月后,原发病灶明显缩小,达到部分缓解,目前还在继续服用双TKI治疗。

  有60例患者在耐药后出现T790M丢失,30例患者则保留T790M。保留T790M的患者更容易出现旁信号激活或EGFR三重突变,同时与T790M丢失的患者相比也具有更长的PFS(无进展期)(P=0.047)及OS(总期)(P=0.04)。此外,C797S突变的患者有更长的PFS(P=0.031),而MET扩增的患者PFS更短(P=0.033)。

  艾维替尼(abivertinib)为国内自主研发的EGFR第3代TKI。吴一龙教授对艾维替尼耐药后的EGFR扩增情况和治疗进行了报道。共分析了27例艾维替尼耐药的患者,对FISH检测出EGFR扩增的患者进行了NGS检测。研究发现EGFR扩增为最主要的基因异常,占了34%(11例),其中有7例认为与耐药机制有关。有两例EGFR扩增患者分别使用艾维替尼+尼妥珠单抗或艾维替尼+阿法替尼治疗,都看到起效,其中1例用TKI联合的PFS达到23个月。

  图D为威罗非尼单药治疗后原发灶增大,大部分患者都继续用奥希替尼,如11例使用奥希替尼+化疗、3例使用奥希替尼+化疗+免疫、5例使用奥希替尼+新TKI。任何个人或机构转载需获得找药宝典授权,出奇制胜。图C为威罗非尼单药治疗后转移灶减小,4. 阿帕替尼联合奥希替尼治疗奥希替尼耐药的EGFR突变NSCLC(摘要号P1.14-16)结果显示。

  TP53突变不影响奥希替尼治疗的PFS(无进展期)。10例患者对寡转移进行了局部消融放射联合奥希替尼,PFS2(奥希替尼耐药后治疗的PFS)达到将近1年(49周)。

  该2期多中心单臂研究纳入了EGFR1/2代TKI进展后无T790M突变或奥希替尼进展后的患者,使用特瑞普利单抗240mg/360mg,q3w联合卡铂+培美曲赛治疗6个周期,再用特瑞普利单抗+培美曲赛维持治疗直到疾病进展或不耐受。ORR为34.5%,PFS未达到。

  奥希替尼不同用法的耐药机制有异同之处,两者的共同耐药机制包括EGFR通异常及其他基因旁激活,主要以C797S突变及MET扩增为多见。两者都会出现组织病理学。不同的是,奥希替尼一线用的耐药机制相对简单,而且似乎不会出现融合突变。

  HER3在57%-83%非小细胞肺癌(NSCLC)患者中都有表达,一项1期研究尝试通过HER3来克服EGFR-TKI各种耐药类型。该研究纳入了30例EGFR靶向耐药的NSCLC患者,使用新型HER3靶向药U3-1402治疗。其中有93%患者既往接受过奥希替尼治疗,50%患者接受过化疗。50%患者在基线有脑转。

  上图中,红框为奥希替尼耐药后出现EGFR通异常,绿框为非EGFR通异常,又分为可靶向治疗的突变及有潜在治疗价值的突变。

  本文版权归找药宝典所有,部分治疗手段打破我们对耐药的常规认识及应对,中位DOR(缓解持续时间)为7个月。DCR(疾病控制率)为85%;并标注来源“找药宝典”。图A和B为奥希替尼耐压后的原发灶和转移灶,图E为双药治疗后原发灶缩小。用mTOR剂联合奥希替尼治疗(摘要号EP1.14-35)安全性方面,EGFR耐药迎来了新药新方案,③奥希替尼耐药后出现鳞癌及mTOR扩增,可能提示NOTCH剂联合EGFR-TKI可以耐药。耐药后有64例患者进行了后续治疗,另外还有化疗(8例)、免疫治疗(2例)、化疗+免疫(6例)、放疗(12例)、5例参加临床试验等。

  在奥希替尼治疗前,61例患者为EGFR19del,35例患者为EGFR-L858R突变。该研究发现19del的患者耐药后出现更多继发性突变(P=0.014),更容易出现MAP/PI3K(P=0.04)和TP53(P=0.021)通异常。反观,继发性HER2扩增只出现在L858R的患者中(P=0.047)。

  两例奥希替尼耐药NSCLC患者使用阿司匹林抗血栓形成,以外的发现居然还有抗肿瘤作用。细胞研究发现,奥希替尼+阿司匹林可以AKT/FOXO3A信号磷酸化,增加BIM表达,凡达移民。实现抗增殖和促凋亡能力。

  EGFR靶向耐药一直是个临床难题,尤其是在3代靶向药(TKI)奥希替尼的解决至今仍无有效的标准方案。2019年全球肺癌大会(WCLC)将至,EGFR耐药机制探索及解决方案研究依然是个重点。今天小编就从2019 WCLC摘要中给大家带来最新、最实用的奥希替尼耐药处理方案。

  2例死亡。为奥希替尼耐药患者新通。治疗相关3级及以上AE(不良反应)发生率为62.5%,研究发现,中位PFS为7个月,DCR为87.5%。同时加上NOTCH剂可以减少STAT3的磷酸化水平,10%患者因AE而停止治疗。同时联合上其他方案,吉非替尼及奥希替尼可以增加EGFRT790M和C797S突变的肿瘤细胞的START3磷酸化,2019年7月25日的ORR达到50%,40例患者12周的确认ORR(客观有效率)为32.5%,希望今年WCLC大会能给带来我们更多惊喜。

  一项中国研究入组对奥希替尼耐药的EGFR突变阳性NSCLC患者,给予国产口服抗血管药阿帕替尼(250mg/d)联合奥希替尼(80 mg/d)治疗。该研究的主要研究终点是PFS(无进展期)。2018年3月-2019年2月共有23例患者入组接受阿帕替尼+奥希替尼治疗,ORR(客观有效率)为8.7%(2例),DCR(疾病控制率)为73.9%(17例)。截至末次随访,17例患者(73.9%)出现疾病进展,另外6例患者(26.1%)仍在接受联合治疗,中位PFS为4.0个月(95%CI =2.4-5.5个月)。有6例患者接受了至少6个月的联合治疗,其中4例仍在治疗当中。

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  针对不同的耐药机制,WCLC也报道了几种解决耐药方案,主要为双靶向联合、新药从侧、免疫+化疗、靶向联合抗血管药等。

  一项细胞研究显示,EGFR 18号外显子突变对奥希替尼治疗的疗效不佳,不过对2代TKI的性较好,尤其是波奇替尼。研究显示,波奇替尼可以奥希替尼耐药后18外显子继发突变的癌细胞生长。

  一项研究回顾性分析了奥希替尼联合阿司匹林的45例NSCLC患者情况,发现联合治疗组的PFS竟然优于奥希替尼单药。唐街十三妹。

  Tepotinib+吉非替尼:吴一龙教授团队开展了MET剂tepotinib+吉非替尼对比化疗治疗EGFR-TKI耐药后MET+患者的试验。结果显示,双靶向药的总人群疗效与化疗无显着差异,但是对于MET+++患者的PFS、OS及ORR都明显优于化疗组(中位PFS为8.3 vs 4.4个月,中位OS为37.3 vs 17.9个月,ORR为68.4% vs 33.3%)。唐街十三妹!

  另一项研究对奥希替尼耐药后的53例患者(21例为一线例为既往TKI耐药后用奥希替尼)进行了组织二代测序(NGS)。奥希替尼一线及后线耐药后都会出现病理(鳞癌、神经内分泌癌)、EGFR通异常(C797X等)、基因扩增(HER2/MET/EGFR)和继发突变(KRAS/BRAF/HER2);一线用奥希替尼耐药后并不会出现基因融合(ALK/RET/BRAF)。

  结果显示,奥希替尼耐药后主要的继发性突变为EGFR异常占25%(主要为C797和L792)、MET扩增占16%、TP53突变占8%、KRAS突变占4%、RET融合占4%、HER2扩增占4%及RB1突变占6.25突变。RB1突变提示出现小细胞肺癌的可能性。30%的患者未出现已知的耐药机制。

  患者,女,62岁,无吸烟史,Ⅳ期肺腺癌。患者先进行化疗, EGFR 19号外显子缺失,开始使用一代TKI药物治疗。耐药后出现T790M突变,开始接受奥希替尼治疗,达到了病情稳定,CA125水平迅速下降,8个月后肺左下叶出现新的病灶,胸腔积液增多,病情发展。患者再次基因检测发现T790M-C797S顺式突变,因此在2017年7月开始联合使用布加替尼(90mg/日)和西妥昔单抗(600mg/月),治疗一个月时,患者的疲劳和呼吸困难明显改善,CA125水平明显下降,直到2018年4月病情一直稳定(PFS为9个月),除了轻度疲劳外无其他的不良反应。虽然在2018年4月患者出现脑转移灶,但在2018年9月,患者的病灶依旧得到很好的控制。


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